Tények

A génelemzés orvosi alkalmazása

Ismerje meg, hogy a genetikai vizsgálatok hogyan kapcsolódnak a klinikai alkalmazásokkal, és milyen előnyökkel járnak.

Genetikai vizsgálatok az egészségügyi ellátáshoz

Számos orvos várakozással telve figyeli az orvostudomány jövőjét, ahol minden ember megoszthatja a teljes genomját, hogy jobb, személyre szabottabb megelőző intézkedéseket követhessen.

Az a tény, hogy az körülbelül 30.000 emberi gén játszik szerepet az egészségünkben, vitathatatlan. Jelenleg a legnagyobb német szolgáltatók (www.novogenia.com) 800 különböző orvosi genetikai tesztet kínálnak. Világszerte több mint 2.000 [1], közülük számos diagnosztikai teszt létezik, a monogén – néhány nagyon ritka betegség -, valamint a közös endémiás betegségek genetikai összetevői tekintetében, amelyek egyre világosabbá válnak.

A genetikai vizsgálatok a gyakorlatban eltérő alkalmazásokat igényelhetnek. Egyrészt a gyanús diagnózis megerősítésére szolgálnak (mint például a cisztás fibrózis – CFTR gén [6]), vagy az elsőfokú rokonok (mellrák – BRCA1 és BRCA2 gén [7]) kockázatértékelése.

Míg egyes genetikai eredmények abszolút sorsot jelentenek a beteg egészségére, a többi csak a betegség kialakulásának kockázatát mutatja. Mivel számos betegség kialakulása a gének és a környezet/életmód közötti kölcsönhatástól függ, új megelőzési lehetőségek merülnek fel.

„Ha még az első tünetek megnyilvánulása előtt ismerjük genetikai hajlamunkat, akkor beállíthatjuk környezetünket, így életmódunkat, hogy elkerüljük bizonyos kockázati tényezőket, és így előfordulhat, hogy megakadályozhatjuk a betegség kialakulását.”

– mondja Dr. Daniel Wallerstorfer, a DNS Plus Humángenetikai Központ tudományos igazgatója. Sok nagyon jól kutatott példa áll rendelkezésünkre.

A családi hemokromatózist, vagy a vas-tárolási betegséget például a HFE-gén hibái okozzák [8]. Az ilyen típusú génekben (75-96%) a defektust hordozó emberek többsége vas-túlterhelésben (magas transzferrin telítettség és szérum ferritin) és az egyéb tünetek 50%-ában szenved, ami a hemokromatózis klinikai megnyilvánulásával zárul [3, 4]. Annak ellenére, hogy a betegség nagyon gyakori, 67%-ban tévesen diagnosztizálják a betegséget, és nem megfelelően kezelik [5], ami számos szövődményhez vezethet, mint például ízületi betegség, fertőzésekre való hajlam, cukorbetegség és májcirrhosis [9-12 ].

Egyelőre a genetikai tesztelés főként a diagnózis megerősítésére és a közeli hozzátartozók kockázatértékelésére szolgál, bár nagy potenciállal rendelkezik az aszimptomatikus mutációs hordozók azonosítására és a betegség megelőzésére. A megelőző kezelés megegyezhet a hemokromatózis tényleges gyógyító kezelésével (flebotomiás terápia), a vastartalmat rendszeres vérátömlesztéssel kalibrálva. A másodlagos rendellenességek kialakulása szinte lehetetlenné válik az orvos felügyelete alatt, figyelembe véve ezt a kezelést [13, 14]. „A kockázatról való tájékoztatás jelentős előnyöket jelent a genetikai hibákkal küzdő emberek számára” – mondta Dr. Wallerstorfer. „Sajnos még mindig nagyon keveset tudunk a saját kockázatairól.”

Genetikai vizsgálat az orvosi kórtörténet helyett?

Bár a genetikai rendellenességek és a domináns öröklés genetikai rendellenességei hasonló eredményeket érhetnek el, mint genetikai elemzés, komoly korlátai vannak.

Például Chorea Huntington esetében a domináns génhiba, amely miatt az egyes betegek szenvednek a betegségtől (az úgynevezett teljes penetrancia), könnyen követhető az orvosi családkórtörténetben [15]. Ha a hibás szállítónak gyermeke van, az esélye 50%, hogy a gyermek egyben szállító is lesz. A betegség története csak spekuláció és megbecsülni a betegség valószínűségét 50%. Csak egy genetikai elemzés határozhatja meg, hogy a genetikai hiba örökölt-e, és hogy a gyermek szenved-e a betegségben.

A nem teljes penetúrával rendelkező betegségekben (a mutáció minden hordozója nem fejti ki a betegséget), mint a családi trombofília, még nehezebb következtetéseket levonni az orvosi kórtörténet alapján. Ezek a genetikai hibák viszonylag gyakoriak, a trombózisos esetek 20-40%-ában. Körülbelül egy európai a húszból genetikailag hajlamos a trombofíliára, és 8-szoros trombózis kockázatnak van kitéve [16-18]. Kezelés nélkül az ilyen hajlammal rendelkező emberek 10%-ában potenciálisan halálos trombózist alakít ki [19]. Mivel ezek a génhibák nem mindig vezetnek a betegséghez és 50% esély van arra, hogy átadják a következő generációnak, a családi kórtörténet nyomon követése nagyon nehéz, még ha lehetséges is.

Olyan betegségek, mint a hemokromatózis vagy a laktóz intolerancia, recesszívek, ami azt jelenti, hogy egy személy csak akkor fejlesztheti ezt az intoleranciát, ha minden szülőtől egy hibás gént örökölt. Az egyik hibás gén hordozása nem okoz tüneteket, így genetikai elemzés nélkül lehetetlen tudni, hogy egy személy hordozó-e. Ezért ezekben az esetekben a kórtörténet haszontalan, mivel a betegség esetei szórványosan fordulnak elő, anélkül, hogy más családtagokat érintene volna.

Gyakorlati példák

A genetikai vizsgálat prediktív értéke gyakran betegségtől, géntől-génig változik, sőt a mutációtól a mutációig. Ezenkívül az ilyen genetikai elemzések a betegtől függően különböző információkat és megelőzési lehetőségeket biztosítanak. Íme néhány példa a jól tanulmányozott genetikai hajlam és megelőzési lehetőségekre.

Laktóz intolerancia

Az LCT gént érintő két genetikai hiba jelenléte nagyon nagy valószínűséggel (> 90%) feltételezi a laktóz intolerancia kialakulását [20-22]. Azonban az életkor, amelyen az intolerancia alakul ki, az első tünetek a személy általános egészségi állapotától függően változik. Míg a laktóz-tolerancia teszt (a hidrogén teszt vagy a hidrogén-légzés teszt) releváns a jelenlegi egészségi állapot szempontjából, a beteg jövőbeli egészségére vonatkozóan semmilyen kijelentést nem tehet. A pozitív eredményekkel rendelkező genetikai elemzés azonban nagy valószínűséggel megjósolhatja a laktóz intolerancia előfordulását a jövőben. A laktóz csökkentése az étrendben, a tünetek gondos vizsgálatával együtt, megmentheti a beteget a megmagyarázhatatlan emésztési zavaroktól.

Familialis trombofília

Egyetlen génhiba (V-faktor) esetén a trombózis kockázata nyolcszorosára nő, és a betegek 10%-a szenved trombózisban az élet bármely szakaszán. Ha a betegnek két genetikai hibája van, a kockázat körülbelül 80-szorosára nő, és ha nem kezeli, a legtöbb esetben a betegség kialakulásához vezet. A vizsgálatok szerint a genetikai hibák a trombózis esetek mintegy 40%-ában vannak jelen [6-19]. Az életmódváltozások és a gyógyszeres terápiák (különösen nagy kockázatú helyzetekben, például hosszú repülő utak vagy műtét után) normalizálhatják ezeket a genetikai hajlamokat.

Ezek a genetikai hajlamok különösen veszélyesek a nőkre. A fogamzásgátlók vagy hormonkészítmények alkalmazása megduplázza az egyéni trombózis kockázatát, még genetikai hiba nélkül is. Ha a trombofíliára is hajlamos, a betegség kockázata exponenciálisan nő, legfeljebb 18-szorosra [23, 24]. Ezért ajánlott, hogy a trombofíliás genetikai tulajdonságokkal rendelkező nők alternatív, nem hormonális fogamzásgátlókra váltsanak. Az egyetlen probléma az, hogy alig van olyan nő, aki aggódik e kockázat miatt. A kockázat még nagyobb a terhesség alatt. A genetikai hajlam miatt a trombózis már 4-szeresére nőtt, ami ez esetben 60-szoros; az állapotot szigorúan kis molekulatömegű heparinnal kell kezelni [25, 26].

Családi hiperkoleszterinémia

Az APOB gén genetikai hibája 78-szorosára növeli a hiperkoleszterinémia valószínűségét, míg az LDLR gén bizonyos hibái akár 1233-szorosra [27-29]. Ezek a hiperkoleszterinémiás formák gyakran megkülönböztethetetlenek a szerzett koleszterinémiától, de eltérő kezelést igényelhetnek.

Csontritkulás

Minden harmadik nőnek genetikai hibája van, ami 26%-kal növeli a csontritkulás kockázatát. 33 nő közül az egyik két hibás gént hordoz, ami 178%-kal növeli a kockázatot [30]. A csonttömeg megőrzése sokkal könnyebb, mint az elveszett csonttömeg újjáépítése, ezért fontos, hogy a lehető leghamarabb azonosítsák a genetikailag érzékeny személyeket, hogy időben reagáljanak. Ha a kockázatot korán észlelik, a csont megfelelő részeit fiatal korban lehet erősíteni, és a kálciumban, D-vitaminban és foszfát-diétában gazdag étrend lassítja a betegség kifejlődését [31-34].

Glutén intolerancia / Cöliákia

A következõ egészségügyi kockázatok, mint például a laktóz intolerancia, a rák, beleértve a Non-Hodgkin limfóma két- vagy négyszeresét is, a vékonybél adenokarcinóma több mint 30-szoros kockázata és 1,4-szeres halálozási kockázata normalizálható megfelelő kezeléssel és gluténmentes étrenddel.

Cikk gyűjtemény:

Makula degeneráció

A CFH gén általános genetikai hibája 4-12-szeresére növeli a makula degeneráció kockázatát, a génhibák számától függően. Az egyén kockázata jobban meghatározható a kockázati csoportok szerinti besorolással (1-szeres / 4-szeres / 12-szeres) [38, 39]. A magas kockázatú betegeknek antioxidánsokban gazdag étrendet kell követniük, UV védő napszemüveget és otthoni teszteket kell alkalmazniuk a vizuális terepi torzítások kimutatására; rendszeres orvosi vizsgálatok is ajánlottak [40-45].

Táplálkozás genetika

A gyümölcs evés egészséges, a zsírtartalmú hús egészségtelen! Az ilyen általános táplálkozási elvek jól ismertek, és ajánlott, hogy mindenki kövessen kiegyensúlyozott étrendet. Ezeket a szabályokat azonban úgy hozták létre, hogy azok a teljes lakosságra vonatkozzanak, de az egyéni jellemzőket nem vették figyelembe.

Például a tejtermékek a kálcium ajánlott forrása. A kálciumban gazdag étrend alapvető szerepet játszik a csontveszteségre (osteoporosis) genetikailag hajlamos egyének számára. Mint ilyen, a tejtermékek erősen ajánlottak, kivéve, ha ez a személy a lakosság 20 -a közé tartozik, akik öröklődő genetikai hiba miatt laktóz-intoleránsok [21]. Ebben az esetben a páciensnek teljes mértékben át kell térnie a tejtermékekről más kalciumforrásokra, például a brokkolira vagy az étrend-kiegészítőkre. Genetikai hajlam a megemelkedett koleszterin vagy trigliceridek (ateroszklerózis), a 2. típusú cukorbetegség, a glutén/gabona-intolerancia (cöliákia), a vastárolási betegség (hemokromatózis) vagy a makula degeneráció esetében, amelyek mindegyike speciális táplálkozási változtatásokat igényel, hogy az optimális legyen megelőzésére. A genetikai elemzés segítségével kiderül, hogy melyik élelmiszer-kategória különösen fontos az egyén számára, és mit kell elkerülnie, a genetikai hajlama alapján

Hivatkozások

[1]Geneclinics.org
[2]Gupta N, Khan F, Tripathi M, Singh VP, Tewari S, Ramesh V, Sinha N, Agrawal S. Absence of factor V Leiden (G1691A) mutation, FII G20210A allele in coronary artery disease in North India. Indian J Med Sci 2003;57:535
[3]Brissot P, Moirand R, Jouanolle AM, Guyader D, Le Gall JY, Deugnier Y, David V. A genotypic study of 217 unrelated probands diagnosed as “genetic hemochromatosis” on “classical” phenotypic criteria. J Hepatol 1999;30:588-593
[4]Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, Rossi E, Summerville L, Powell LW. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999;341:718-724
[5]CDCP, Centers for Disease Control and Prevention
[6]Fanen P, Hasnain A . Cystic Fibrosis and CFTR Gene. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. September 2001
[7]C. Sevilla et al. Testing for BRCA1 mutations: a cost-effectiveness analysis, European Journal of Human Genetics (2002) 10, 599 – 606
[8]Rochette, J., et al., Multicentric origin of hemochromatosis gene (HFE) mutations. Am J Hum Genet, 1999. 64(4): p. 1056-62.
[9]CDCP, Centers for Disease Control and Prevention
[10]Haemochromatose.org
[11]NIH, Institutes of Health
[12]Burt, M.J., et al., The significance of haemochromatosis gene mutations in the general population: implications for screening. Gut, 1998. 43(6): p. 830-6
[13]Niederau C, F.R., Pürschel A, Stremmel W, Häussinger D, Strohmeyer G, Long-term survivalin patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996(110): p. 1107-1119.
[14]GFHEV Guidelines
[15]Walker, F.O.: Huntington’s disease. Lancet, 2007; 369: 218–28
[16]Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Beverly RK, Psaty BM, Longstreth WT, et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood 1997;89:2817-21
[17]Mansourati J, Da Costa A, Munier S, Mercier B, Tardy B, Ferec C, et al. Prevalence of factor V Leiden in patients with myocardial infarction and normal coronary angiography. Thromb Haemost 2000;83:822-5
[18]Doggen CJ, Cats VM, Bertina RM, Rosendaal FR. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 20210A. Circulation 1998;97:1037-41
[19]Thom W. Rooke, Vascular Medicine and endovascular Interventions: Blackwell Futura, 2007, Chapter 5, Page 65.
[20]Beja-Pereira, A.; Luikart, G.; England, P. R.; Bradley, D. G.; Jann, O. C.; Bertorelle, G.; Chamberlain, A. T.; Nunes, T. P.; Metodiev, S.; Ferrand, N.; Erhardt, G. : Gene-culture coevolution between cattle milk protein genes and human lactase genes. Nature Genet. 35: 311-313, 2003. Note: Erratum: Nature Genet. 35: 106 only, 2003.
[21]Tuula H. Vesa et al.: Lactose Intolerance, in: Journal of the American College of Nutrition, Vol. 19, No. 90002, 165S-175S (2000)
[22]Enattah, N. S.; Sahi, T.; Savilahti, E.; Terwilliger, J. D.; Peltonen, L.; Jarvela, I. : Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nature Genet. 30: 233-237, 2002.
[23]Gomes, M. P. V., Deitcher, S. R. (2004). Risk of Venous Thromboembolic Disease Associated With Hormonal Contraceptives and Hormone Replacement Therapy: A Clinical Review. Arch Intern Med 164: 1965-1976
[24]Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects; Kitty W, Arch Intern Med, Vol 160, Jan 10, 2000.
[25]Trends in the Incidence of Venous Thromboembolism during Pregnancy or Postpartum: A 30-Year Population-Based Study: John A. Heit, Ann Intern Med. 2005;143:697-706.
[26]Thrombophilia and pregnancy: The gynecologist: Springer Berlin: Volume 36, Number 11 / November 2003 F. Dermarmels Biasiutti.
[27]Tybjaerg-Hansen A, Humphries SE. Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and premature coronary artery disease. Atherosclerosis 1992;96:91-107
[28]Hobbs et al. 1992 Hum Mut 1:445
[29]Defesche et al. 1998 FH workshop 1997
[30]Mann V, Ralston SH. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone. 2003;32:711-7.
[31]Report of a Joint WHO/FAO/UNU Expert Consultation(2007) Protein and amino acid requirements in human nutrition, pp224-226
[32]Report of a Joint WHO/FAO/UNU Expert Consultation(2002), Human Vitamin and Mineral Requirements, pp166-167
[33]Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, et al (2008). “Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial”. BMJ 336: 262
[34]Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al (2006). “Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures”. N. Engl. J. Med. 354 (7): 669–83
[35]Internal medicine, Gerd Herold et al, 2008
[36]Am J Med. 1967; 42: 899-912
[37]Hardwick, C. Prognosis in coeliac disease. Arch Dis Child 1939; 14:279.
[38]Wegscheider BJ, Weger M, Renner W, et al. Association of complement factor H Y402H gene polymorphism with different subtypes of exudative age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2007.114:738-42.
[39]Montezuma SR, Sobrin L, Seddon JM. Review of genetics in age related macular degeneration. Semin Ophthalmol. 2007;22:229-40.
[40]Ophthalmology, Franz Grehn, 30th edition, 2008
[41]MDS Manual, Health Manual, 2nd Edition
[42]Haines, J. L.; Hauser, M. A.; Schmidt, S.; Scott, W. K.; Olson, L. M.; Gallins, P.; Spencer, K. L.; Kwan, S. Y.; Noureddine, M.; Gilbert, J. R.; Schnetz-Boutaud, N.; Agarwal, A.; Postel, E. A.; Pericak-Vance, M. A. : Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science 308: 419-421, 2005
[43]Diagnoses at the ocular fundus, Thieme, Bernd Kirchhof, Martin Reim, Sebastian Wolf, 2003
[44]Ch. 25, Disorders of the Eye, Jonathan C. Horton, in Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th ed.
[45]German Ophthalmological Society (DOG)
[46] www.ncbi.nlm.nih.gov/